溶出度檢查方法的建立相關內容。

1、溶出儀的選擇

    溶出儀的選擇可根據制劑處方設計和制劑在體外溶出體系中的實際行為進行選擇。可以選擇藥典附錄中收載的方法，也可以選擇其他方法。例如，一些微球制劑和植入劑可以選擇旋轉瓶法（the rotating bottle）或靜態管（the static tubes）法對溶出度進行檢查，對于采用非藥典附錄進行檢查的，必須提供充分的試驗資料證明所用方法較藥典收載的方法更具有優點。

    藥典附錄中收載的方法有轉籃法（一法）和槳法（二法）。轉籃法常用于膠囊，也可用于片劑；槳法常用于片劑，也可用于膠囊。對于小規格制劑的溶出度檢查，可考慮選用小杯法，介質體積可選擇200ml。在某些情況下增加轉速（如槳法選擇75rpm－100rpm）對建立一個有意義的溶出度檢查方法是有幫助的。在美國藥典中還收載了轉籃法和槳法以外的多種溶出度檢查方法。鑒于這些方法中國藥典附錄均未收載，實際工作中使用不多，在此不再贅述。對于水難溶性藥物制劑的溶出度檢查，為滿足漏槽條件，國外也推薦選擇大體積的溶液（如2L或4L），與中國藥典附錄的要求不同。

    對于采用轉籃法進行溶出度檢查的，轉籃尺寸需符合藥典附錄的規定，大小應均一，篩網孔徑多數情況下40目。但是，如果有充分的試驗資料支持，必要時也可以對轉籃的篩網孔徑進行修改，使用10－20目的篩網。

    對于片劑或膠囊溶出過程中轉籃篩網被堵塞的，溶出度檢查建議改為槳法。  

    在槳法檢查過程中，如片劑或膠囊漂浮于液面，可使用沉降籃（Sinker），以幫助制劑定位于中心位置。對于黏附于容器壁的薄膜包衣片和軟膠囊，也可以使用沉降籃或改用轉籃法。對使用非藥典規定的沉降籃的，需說明原因和詳細的制備方法。同時，需注意提供詳細的試驗資料的說明沉降籃選擇的合理性，包括比較使用或不使用沉降籃，及使用不同沉降籃對溶出行為的影響。由于沉降籃可能對藥物溶出行為產生顯著影響，沉降籃也可能是溶出度檢查方法驗證的一部分內容。 

2、了解原料藥和制劑的相關理化性質。

    在建立溶出度檢查方法前，需首先了解原料藥和制劑的相關理化性質。

對于原料藥，有兩方面需要了解，一是藥物在不同pH條件下的溶解度，或在不同介質中的溶解度，二是藥物在溶液狀態下的藥物的穩定性。由于溶出度檢查方法要求藥物在選擇的介質中可以滿足漏槽條件的要求，了解不同pH條件下的溶解度對介質的選擇有重要意義。需要注意的是，當通過調節介質組成（如表面活性劑、pH、緩沖液等）以達到漏槽條件時，需注意評估表面活性劑、pH、緩沖液對藥物溶解性和穩定性的影響。

    藥物pH—溶解度曲線的測定應在37±1℃下進行，測定pH1.0—7.5的水性介質中藥物的溶解度。pH值測定個數需依據藥物的離子化特性來決定，例如，當藥物的pka為3—5時，藥物的溶解度應在pH=pka, pH=pka+1, pH=pka-1, pH=1和pH=7.5處測定，pH值測定個數應可以滿足準確繪制pH—溶解度曲線的需要。每個pH處溶解度數值至少測定，并根據實驗結果的偏差情況適當增加測定次數。藥典中收載的緩沖溶液可以用于溶解度測定，如果這些緩沖液的理化性質不適合于測定藥物的溶解度，可用其他的緩沖液代替。藥物加入緩沖液后應注意驗證溶液的pH值。溶解度測定除傳統的搖瓶法外，若有試驗數據證明其他方法可測定被測藥物的平衡溶解度，也可采用其他方法。緩沖溶液中藥物的濃度應使用專屬性好且重現性好的實驗方法測定，該方法應可以將原型藥物與其降解產物有效分離。

    對于制劑，可能影響溶出的重要因素有制劑包衣情況、硬度、脆碎度、崩解時限、處方中增溶劑情況和其他輔料的影響。輔料有時會影響藥物的吸收速度與程度，如大劑量表面活性劑（如聚山梨酯80）通常會增加藥物的溶解度和加速藥物的溶出。而片劑中使用比重較輕輔料量較大或使用蠟質輔料時，片劑在介質中易漂浮，選擇轉籃法測定結果的均一性較好。

3、轉速的選擇

    對于普通制劑，轉籃法轉速一般選擇50rpm－100rpm，槳法轉速一般選擇50rpm-75rpm。對于干混懸劑，通常選擇25rpm-50rpm。

    如果通過對其他轉速條件下和上述常規轉速條件下溶出度數據比較或其他試驗的支持，證明改變轉速是必須的，也可以選擇其他轉速。例如，在美國藥典中轉籃法轉速也有選擇150rpm的；如采用槳法、50rpm發現制劑存在結塊、堆積現象，可以將轉速提高為75rpm以減少堆積，再經過充分研究的基礎上，選擇100rpm也是可以的。但是，轉速低于25rpm和超出150rpm通常是不被接受的，因為轉速在25rpm以下導致水動力學行為不一致，而轉速在150rpm以上導致水動力學紊亂。

4、介質的選擇

    溶出介質的選擇部分是根據藥物溶解度和制劑規格確定的，以保證符合漏槽條件（定義為至少3倍于藥物飽和濃度體積的介質體積）。但是，如果試驗證明所選擇的介質更具有分辨力，或有其他充分數據的支持（如體內外相關等），也可以選擇不符合漏槽條件的介質。

    通常情況下，為得到可靠的溶出度數據，可以考慮加入表面活性劑，但一般不鼓勵使用水－有機溶劑的溶出體系。如果可以證明單用水性介質無法得到體內外相關，而使用水－有機溶劑的溶出體系可以達到體內外相關，也可以使用這類介質。

    溶出介質國內一般推薦水。但實際上，由于：（1）不同來源的水質量不同；（2）水的pH很難檢查，因為每天的水pH不同，即使在測定過程中也可以因原料藥和輔料的原因pH發生變化：（3）水表面張力可能隨處方中輔料發生變化。因此，盡管純水被普遍用作溶出介質，但純水并不是理想的溶出介質。但是，由于水廉價、易得，對于藥物溶出速率與pH無關的制劑，水是適合的介質。同時，如果國家藥品標準或藥典標準中已選擇水為檢查介質，一般不必再改用其他介質，除非有確切的原因。

    對于普通口服制劑的溶出行為考察需在pH1.2-6.8范圍內進行。在方法的建立階段，尚有必要對溶出前后的pH是否發生變化進行檢查。

    對于藥物可以在胃部快速溶解和通透性高的，胃排空時間可能是吸收的限速步驟，對于這類藥物，溶出度檢查主要是證明藥物在胃液條件下可以快速溶出。而對于藥物主要在腸道溶出的，如難溶性藥物、弱酸，選擇較高的pH范圍（如pH6.8的人工腸液）可能是適宜的介質。

    “禁食”狀態和“進食”狀態也可能對藥物吸收和溶解性產生顯著影響，文獻報道了一些模擬“禁食”狀態和“進食”狀態的介質，這些介質反映了進食后pH、膽鹽濃度、滲透壓的變化，主要用于制劑研發階段建立體內－外相關性，或用于評估食物可能存在的影響，并不是主要用于產品質控。

    依據藥物的溶解性和通透性建立的生物藥劑學分類體系將與體內有一定相關的溶出介質稱為生物相關性介質（Biorelevant medium），而確定溶出介質是否屬于生物相關性介質主要依據制劑的吸收部位以及溶出過程或透過過程是否是吸收的限速步驟。有些時候，生物相關性介質可能與用于注冊申報的溶出條件不同，取樣時間也可能有差異。

5、溶出曲線的測定

    在初步確立溶出、轉速、介質的基礎上，進行溶出試驗。可間隔15分鐘取樣，或間隔5或10分鐘取樣，以產生足夠的樣本量，直至藥物溶出85％以上或達到溶出平臺，得到完整的溶出曲線。

6、方法的完善

    對于溶出度檢查10min或更靠前的時間點的各溶出數據的RSD大于20％，以及在其后的時間點的溶出數據RSD大于10％，溶出結果就可以被認為具有高度變異性。溶出結果的高度變異性使得處方、工藝等變化對制劑質量的影響無法進行測定和評估。因此，當出現此種情況時，需注意分析和研究變異產生的原因，并盡可能降低變異程度。一般而言，產生這種變異的原因可能有兩種，一是制劑處方自身的原因，二是與溶出度檢查方法有關的原因，如直接崩解后形成堆積物或片劑黏附于容器壁上等。

    通過分析研究，并根據試驗中發現的現象，如強烈提示是溶出度檢查方法本身造成了這種變異，需設法對溶出度檢查方法進行修改和完善，包括改變溶出儀，調節介質，調整轉速，增加介質的脫氣等。